有丛集性癫痫发作史的犬猫的非惊厥性抽搐发作和非惊厥性癫痫持续状态的患病率：一项回顾性研究
非惊厥性抽搐发作(NCS)和非惊厥性癫痫持续状态(NCSE)在人类患者中经常观察到。只有通过脑电图(EEG)才能诊断非惊厥性抽搐发作和非惊厥性癫痫持续状态。兽医学中很少进行脑电图监测，因此对非惊厥性抽搐发作和非惊厥性癫痫持续状态的发生频率数据有限。
回顾性研究。回顾了发生丛集性抽搐发作的犬猫的医疗记录。在惊厥性抽搐发作活动明显停止后，进行脑电图以确定脑电图上的抽搐发作活动。
38例病例中有9例犬和2例猫出现非惊厥性抽搐发作(29%)。在4例犬和2例猫(16%)中检测到非惊厥性癫痫持续状态。5例病患同时有非惊厥性抽搐发作和非惊厥性癫痫持续状态。11例非惊厥性抽搐发作病患中有6例意识水平显而易见地下降，3/6同时伴有非惊厥性癫痫持续状态。非惊厥性抽搐发作病患的死亡率(73%)和非惊厥性癫痫持续状态病患的死亡率(67%)远高于脑电图无抽搐发作活动的病患(27%)。
在有丛集性抽搐发作史的犬猫中，非惊厥性抽搐发作和非惊厥性癫痫持续状态的患病率很高。非惊厥性抽搐发作和非惊厥性癫痫持续状态在临床上很难发现，并且与较高的住院死亡率相关。结果提示，对发生丛集性抽搐发作的犬、猫应及时进行脑电图监测。
非惊厥性癫痫发作(NCS)和非惊厥性癫痫持续状态(NCSE)是一种癫痫性抽搐发作，其特征是脑电图(EEG)上的脑电图性抽搐发作活动并伴有轻微或无运动表现，但常伴有精神情况的改变。NCSE的临床特征是多变的，包括意识受损、昏迷、轻微的面部、躯干或四肢抽动、头部偏斜、自主神经症状和行为改变。脑电图性抽搐发作(ESz)定义为在脑电图上记录的持续至少10秒的癫痫样放电，或在频率、位置或形态上具有明确演变的任何模式。脑电图性癫痫持续状态(ESE)是一种持续超过10分钟的脑电图性抽搐发作。术语“非惊厥性nonconvulsive”可用于无明显运动活动的脑电图性抽搐发作和脑电图性癫痫持续状态。在人类医学中，可经常观察到NCS和NCSE，NCS和NCSE可能是重症监护病房住院内18%至45%的病患中昏迷和精神情况改变的原因。关于兽医学中NCS和NCSE患病率的数据有限。仅有少数病例报告和1项涉及104例病患的回顾性研究发表。最大的研究报告了20%和12%的疑似抽搐发作的犬猫的脑电图性抽搐发作和脑电图性癫痫持续状态的患病率。在该研究中，丛集性抽搐发作史与脑电图性癫痫持续状态的风险呈正相关。
无法识别NCSE有几率会使致命的后果。人类癫痫持续状态病患的总死亡率估计为17%至26%，如果不立即治疗癫痫持续状态，治疗反应可从80%降至40%。
丛集性抽搐发作(Cluster seizures)定义为24小时内抽搐发作≥2次。它们在兽医中很常见，据报道犬的发病率为38%至77%，猫的发病率为27%至43%。丛集性抽搐发作可演变为癫痫持续状态，一项研究显示44%的人类丛集性抽搐发作病患出现惊厥性癫痫持续状态。这项研究表明，经历丛集性抽搐发作的病患发生惊厥性癫痫持续状态的风险明显高于非丛集性抽搐发作的病患。在获得性癫痫发生(acquired epileptogenesis)的癫痫持续状态模型中，有非惊厥性抽搐发作的报道。研究模型中的长期脑电图记录也确定了自发性丛集性抽搐发作的发展和进展，最初出现的是非惊厥性抽搐发作。据我们所知，没有临床研究调查丛集性抽出发作和癫痫持续状态与NCS和NCSE发生之间的关系。据推测，丛集性抽搐发作的病患存在NCS和NCSE的潜在高风险。我们的目的是确定NCS和NCSE在有丛集性抽搐发作病史的犬猫中的患病率。
向小动物部门提交了在2021年6月至2022年12月期间有丛集性抽搐发作的犬猫而纳入回顾性研究。在神经病学服务的医疗记录数据库中搜索“ 抽搐发作 seizure ”一词。如果医疗数据文件包含以下信息，则纳入病患：动物特征、丛集性抽搐发作史和最后一次临床抽搐发作活动时间、体格检查和神经学检查、诊断测试结果(实验室测试、脑电图、磁共振成像结果、脑脊液分析结果)、诊断、治疗和结果。在惊厥性抽搐发作活动明显停止后进行脑电图以确定脑电图性抽搐发作活动。每例病患在全身麻醉前进行脑电图检查，这对进一步的诊断程序是必要的。根据病患的意识水平，给予10 μg/kg美托咪定(medetomidine)肌肉注射镇静，用于电极放置和根据自身的需求的控制运动或肌肉伪影。使用视频脑电图系统（Neurowerk, SIGMA Medizin-Technik GmbH, Micromed Group, Gelenau，德国）和无线记录仪（Morpheus Brain Quick, Micromed Group, Gelenau，德国）对所有病例进行脑电图记录。使用System Plus Evolution软件（Micromed Group, Mogliano Veneto, 意大利）分析脑电图数据。所有脑电图记录由兽医神经科医生(CT)实时分析，随后由人类医学脑电图人员(PB)审查。基于人类的10-20国际系统，采用了预先描述的脑电图电极放置方法放置一次性皮下针头头皮电极（Ultra subdermal needle electrodes, Natus Europe, Planegg, 德国），以提供头部的均匀覆盖。电极电阻测试用阻抗10 kΩ。设置8通道参考蒙太奇，使用2个额部电极（F3左，F4右)，2个中央电极(C3左，C4右)，2个颞部电极(T3左，T4右)，2个枕部电极(O1左，O2右)，1个参考电极(额正中Fz)， 1个颈部接地电极(图1)。该设置包括1个标准ECG通道，放置在两前肢的主垫上。滤波器设置范围在0.5和70hz之间。初始灵敏度为70 μV/cm，纸张速度为3 cm/s，采用有源陷波滤波器。采用改良的双香蕉蒙太奇和单极蒙太奇进行综述。脑电图记录持续至少10分钟，其中脑电图性抽搐发作定义为持续≥10秒的癫痫样放电或在频率、位置或形态上有任何变化的模式，而脑电图性癫痫持续状态则定义为持续≥10分钟的脑电图性抽搐发作。
图 1 (A) 电极放置的背侧面视图。F = 额部；C = 中央；O = 枕部；T = 颞部；G = 地极；R = 参考。偶数位于病患的右侧，奇数位于左侧。(B)电极放置的侧面视图。
从2021年6月到2022年12月，有390例犬猫因任何类型的抽搐发作而到神经病学服务中心就诊(图2)。其中，12例猫和26例犬符合纳入标准。所有病患的医疗记录见表S1。猫的中位年龄为6岁(范围从6个月到16岁)，有3例雌性猫和9例雄性猫。这组猫包括10例家养短毛猫和2例英国短毛猫。这些犬的平均岁数为6.5岁(范围从6个月到15岁)，包括13例雌性和13例雄性。有7例法国斗牛犬，3例吉娃娃，3例混血犬，2例比格犬，2例拳师犬和以下品种各1例：阿根廷杜戈犬，德国杜宾犬，金毛寻回猎犬，戈登塞特犬，杰克罗素梗，博美犬，巴哥犬，魏玛猎犬和约克夏梗。动物特征对ESz或ESE的发生无显著影响。所有病患均有丛集性抽搐发作病史，3例病患(2例犬和1例猫)也有癫痫持续状态。38例动物中有26例(68%)以前未报告过癫痫，因此这些病患有丛集性抽搐发作的新发表现。确定最近一次临床抽搐发作活动的时间，并将病患分为3组：12小时组;；2-24小时组；24小时组。15例动物(39%)在丛集性抽搐发作后意识水平显而易见地下降，无需镇静即可进行脑电图记录。研究中的所有病患都进行了进一步的诊断测试，以确定抽搐发作的潜在病因。根据病因将诊断分为以下几组：结构性癫痫（细分为肿瘤、脑炎、畸形、血管性、创伤)、反应性抽搐发作、特发性癫痫和不明原因抽搐发作。22/38例(58%)诊断为结构性癫痫，7/38例(18%)诊断为反应性抽搐发作，5/38例(13%)怀疑特发性癫痫，4/38例(11%)诊断为丛集性抽搐发作的病因不明。丛集性抽搐发作的病因学与ESz和ESE的发生之间的显著关联尚未确定。
图 2 在神经病学服务的医疗数据库中搜索“抽搐发作 seizure”一词，结果在2021年6月至2022年12月期间共有390例病患记录。38例病患最终符合所有纳入标准。
脑电图记录的中位维持的时间为45分钟(范围10-252分钟)。大多数病患显示delta背景活动(82%)。38例动物中有16例(42%)出现发作间癫痫样放电(IED)。38例病患中有9例犬和2例猫(29%)在临床抽搐发作活动停止后检测到脑电图性抽搐发作(ESz)。从EEG记录到出现ESz的时间从5分钟到39分钟不等。在5例病患中，从脑电图记录开始就能够正常的看到脑电图性抽搐发作活动。所有ESz动物均表现为非惊厥性抽搐发作。在11例NCS病患中，5例动物没有临床可检测到的抽搐发作活动，6例病患只有轻微的症状(面部、耳朵或肢体抽动)。在6/11例的ESz病患中，意识水平显而易见地下降，但与脑电图上没有ESz的病患相比，这一发现并不显著(P = 0.28)。大多数ESz病患(82%)在脑电图上的脑电图性抽搐发作开始时经历了频率的演变和振幅的增加(图3)。它们在1至7 Hz的频率范围内表现出周期性或节律性放电。大多数病患(63%)最后一次临床抽搐发作活动发生在脑电图前12小时。统计分析表明，在临床抽搐发作后不久(12小时)进行脑电图的病患，脑电图性抽搐发作的检出率明显高于其他病患(P = 0.03)。在4例犬和2例猫(16%)中检测到脑电图性癫痫持续状态(ESE)。这些病患是一些有脑电图性抽搐发作的病例。它们表现出持续脑电图性抽搐发作活动或反复发作的脑电图性抽搐发作活动30分钟(图4)。一例犬在ESE期间出现轻微的耳抽动；其余伴有脑电图性癫痫持续状态的病例在脑电图记录中未见临床抽搐发作活动。
图 3 改良双香蕉蒙太奇(阻抗10 kΩ；0.53 Hz的高通滤波器；70 Hz低通滤波器；放大器灵敏度为70 μV/cm；时间基准 3 cm/s；50 Hz陷波滤波)。（A）一例10岁雄性家短毛猫的脑电图和心电图记录，反应性抽搐发作显示脑电图性抽搐发作。猫处于昏迷状态，无临床抽搐发作活动：持续6 Hz的发作整体节律，单形态；注意在这10秒捕捉结束时的振幅增加。心电图显示了一个瞬时技术性伪影。（B和C）一例2岁雌性约克夏梗的脑电图和心电图记录，反应性抽搐发作，显示双侧额部1hz节律性放电，其频率、形态和振幅均有变化，持续10秒(=脑电图性抽搐发作)。在76分钟的脑电图记录中，犬处于昏迷状态，出现轻微的耳抽动，时间锁定，并伴有反复的脑电图性抽搐发作(=脑电图性癫痫持续状态)。
图 4 改良双香蕉蒙太奇(阻抗10 kΩ；0.53 Hz的高通滤波器；70 Hz低通滤波器；放大器灵敏度为70 μV/cm；时间基准3 cm/s；50 Hz陷波滤波)。(A)一例患有结构性癫痫的11岁雄性吉娃娃的脑电图和心电图记录显示脑电图性癫痫持续状态。注意右侧(F4-C4, F4-T4)有节奏的锐波复合体更为突出。这种模式在整个脑电图记录(132分钟)中都可以检测到，并且在静脉注射抗惊厥药物后表现出轻微的改善。脑电图未检测到临床抽搐发作活动。(B)一例患有结构性癫痫的6岁雄性吉娃娃的脑电图和心电图记录显示脑电图性癫痫持续状态，无惊厥运动。注意右侧(F4-C4, C4-O2, F4-T4, T4-O2)有节奏的旁侧化高电压癫痫样放电。这种模式在整个脑电图记录中可见，抗惊厥药物医治后没有改善。
脑电图显示，NCS和NSCE病患的死亡率分别为73%和67%，明显高于无抽搐发作活动的病患(27%) (P = 0.03)。在整个研究群体中，死亡率为42%。由于丛集性癫痫的病因或抗惊厥治疗后缺乏改善，要求安乐死。
图 5 6岁雄性吉娃娃犬(与图3B病患为同一例)在(1%-2% MAC)吸入麻醉时的脑电图和心电图记录显示爆发抑制模式(BSP)。等电线秒被爆发中断，定义了爆发抑制模式。改良双香蕉蒙太奇（阻抗10 kΩ；0.53 Hz的高通滤波；70 Hz低通滤波；放大器灵敏度为70 μV/cm；时间基准3 cm/s；50 Hz陷波滤波。）
我们的根据结果得出，有丛集性抽搐发作史的犬和猫发生非惊厥性抽搐发作和NCSE的风险很高。NCS和NCSE患病率分别为29%和16%。这些结果与先前兽医研究报告的ESz患病率(20%)和ESE患病率(12%)相当一致。在人类医学中，重症监护病房收治的病患中NCSE的患病率高达49%。人类医学中NCS和NCSE的较高患病率可能是由于较长的脑电图记录时间是急性脑病病患的标准护理。
我们发现有丛集性抽搐发作史的犬和猫的死亡率很高(42%)。脑电图上有脑电图性抽搐发作的病患死亡率(73%)明显高于脑电图上无抽搐发作的病患(27%)(P = 0.03)。必须考虑到没有病患死于NCS或NCSE。由于丛集性抽搐的病因预后不佳或治疗后缺乏临床改善，宠主要求安乐死。在我们的研究中，NCS和NCSE病患的死亡率远高于先前研究中报道的ESz病患(48%)和ESE病患(50%)的死亡率。这种差异可能是由于我们的研究中只包括了丛集性抽搐发作的病患。在人类医学中，癫痫患者发作丛集性的患病率为13%至83%。丛集性抽搐发作与较高的死亡率相关，丛集性抽搐发作的病患有较高的过早死亡风险。此外，有丛集性抽搐发作史的个体发生癫痫无法解释的猝死(SUDEP)的风险升高2.5倍。
脑电图是早期发现NCS和NCSE必不可少的工具。大多数脑电图检测到脑电图性抽搐发作的人类病患将在监测的最初24小时内发生抽搐发作，有特定风险因素的病患需要监测48小时。在我们的研究中，大多数病患也补充了及时脑电图。在63%的病例中，最后一次临床抽搐发作活动发生在脑电图前12小时。统计分析表明，在临床抽搐发作后不久(12小时)进行脑电图的病患，脑电图性抽搐发作的检出率明显更高。6例病患脑电图记录时间为100分钟，最长记录时间为252分钟。其中5名病患在脑电图上显示出癫痫活动。然而，必须考虑到延长的脑电图时间是由于检测到了癫痫活动。未检测到癫痫活动的病患的脑电图维持的时间为10至90分钟
在人类医学中，危重病患的大多数抽搐发作是非惊厥性的。在我们的研究中，11例犬和猫的NCS中，5例没有临床症状，另外6例NCS病患只有轻微的临床症状。由于NCS的运动现象较轻或就没有临床症状，其被忽视的风险很高。在人类医学中，NCS和NCSE常在意识受损的病患中被诊断。然而，目前尚不清楚意识水平下降是由NCS或NCSE引起，还是由潜在的脑部疾病本身引起。此外，抗癫痫药物和发作后状态会有意识水平下降。但应假设癫痫性抽搐发作后意识显而易见地下降的病患有持续非惊厥性抽搐发作活动的可能。
我们的研究结果支持这样一种观点，即对犬和猫的丛集性抽搐发作进行积极的治疗会有更好的结果。如果反复静脉注射苯二氮卓类药物和抗癫痫药物(巴比妥酸盐、左乙拉西坦)的药量不够，抽搐发作活动持续，则建议进行全身麻醉。在我们的研究中，对NCSE病患应用了一种急诊治疗癫痫持续状态的流程。当和左乙拉西坦的总剂量分别为20 mg/kg和60-80 mg/kg时，应对持续抽搐发作活动的病患进行麻醉。以丙泊酚(2-6 mg/kg IV)开始麻醉。动物气管插管，(1%-2% MAC)维持吸入麻醉12小时。如果癫痫持续状态持续并变成难治性，目前的人类医学指南建议持续给药以诱导人工昏迷。为了监测人工昏迷的深度，需要用脑电图中爆发抑制模式的出现。
我们的研究有一些局限性，包括这是回顾性设计，2个不同的物种和小病例数的猫。由于猫的数量比犬的数量少得多，所以对这两个物种进行了综合统计分析。这种方法似乎是合理的，因为两种动物都表现出相似的临床症状和脑电图变化。该研究的另一个局限性是脑电图记录时间的变化。一些病患的脑电图记录相对较短，为10至30分钟。在此期间未观察到脑电图性抽搐发作活动。然而，脑电图性抽搐发作活动有可能是在更长的监测期间才有机会观察到。脑电图维持的时间短的根本原因是病患缺乏配合。病患接受10 μg/kg美托咪定的统一镇静方案。然而，在一些病患中，该剂量不能导致足够时间长的深度镇静。
综上所述，NCS和NCSE在有丛集性抽搐发作史的犬和猫中患病率较高。由于没或只有轻微的运动现象，非惊厥性抽搐发作和NCSE在临床上很难发现。NCS和NCSE的诊断只可以通过脑电图监测来实现。惊厥性抽搐发作后意识水平下降可能是持续癫痫活动的一个指标。额外的前瞻性研究，包括更大数量的病患组，更长的脑电图记录时间和脑电图控制治疗方案，对于识别NCS和NCSE病患是必要的。